B細胞性急性リンパ芽球性白血病
(B-ALL)

ELIANA試験

再発又は難治性のCD19陽性のB-ALL患者を対象とした国際共同第Ⅱ相試験(B2202試験、ELIANA試験)(日本人を含む)

Maude, SL. et al.:N. Engl. J. Med. 378(5), 439, 2018(承認時評価資料) COI:本試験はノバルティスの資金により行われた。著者にノバルティスより謝礼、研究助成金を受領した者及び社員が含まれる。

社内資料:再発性及び難治性のB細胞性急性リンパ芽球性白血病の小児患者を対象とするCTL019の有効性及び安全性を評価する第Ⅱ相単群多施設試験(B2202試験) (承認時評価資料)

小児及び若年成人における再発又は難治性のB-ALL患者を対象にキムリアの有効性及び安全性を評価する、単群、多施設共同、第Ⅱ相試験(B2202試験、ELIANA試験)

試験概要

試験デザイン

拡大 試験デザイン

目的

再発又は難治性のB-ALL患者を対象に、米国又は欧州の製造施設(すべての製造施設)で製造されたキムリアの有効性及び安全性を検討する。

対象

①〜⑤のいずれかに該当する3歳(スクリーニング時)〜21歳以下(B-ALLの初回診断時)の再発又は難治性のB-ALL患者107例(スクリーニング時)のうち投与例75例(日本人2例を含む)。なお、髄外単独病変の再発は除外された。
①2回以上の骨髄再発が認められた ②同種HSCT後に骨髄再発し、キムリアの投与時点で同種HSCTから6ヵ月以上経過している ③同種HSCTの適応がない ④標準の化学療法レジメンを2サイクル受けた後でも寛解を達成しないと定義される初発難治性、又は再発した白血病に対して標準の化学療法を1サイクル受けた後でも寛解を達成しないと定義される化学療法難治性 ⑤フィラデルフィア染色体陽性の患者の場合には、チロシンキナーゼ阻害剤(TKI)不耐又は禁忌、2種類以上のTKIを受けても奏効が得られない

投与方法・投与量

体重50kg以下の場合には、CAR発現生T細胞として2.0×106~5.0×106個/kg、体重50kg超の場合には、CAR発現生T細胞として1.0×108~2.5×108個(体重に関係なく)単回静脈内投与した。

また、他の安全性に関する出荷基準をすべて満たしていれば、以下の範囲での投与も可能とした。

  • 体重50kg以下の患者では、CAR発現生T細胞として0.2×106~5.0×106個/kg
  • 体重50kgを超える患者では、体重を問わずCAR発現生T細胞として0.1×108~2.5×108
評価項目・
解析計画
主要評価項目

すべての製造施設で製造されたキムリアの投与を受けた患者における投与後3ヵ月以内の全寛解率(ORR)[最良総合効果としてCR又は血球数回復が不十分な完全寛解(CRi)を達成した患者の割合]とした。効果判定は独立評価委員会(IRC)判定に基づき、解析対象集団は最大の解析対象集団(FAS)とした。

CRは骨髄における芽球割合5%未満、髄外病変のエビデンスなし、輸血なしで末梢血球数の完全回復(血小板数100000/μL超及び好中球の絶対数1000/μL超)と定義し、CRiは骨髄における芽球割合5%未満、髄外病変のエビデンスなし、輸血の有無に関係なく末梢血球数の未回復と定義した。

主な副次評価項目

すべての製造施設で製造されたキムリアの投与を受けた患者における骨髄MRD陰性寛解が得られた患者の割合等

その他の副次評価項目

安全性、細胞動態、寛解期間、全生存期間等

ORR、骨髄MRD陰性寛解率及び寛解期間に関しては、年齢、性別、人種、⺠族、初発難治性又は化学療法難治性、HSCT治療歴、HSCTの適応、ベースライン時の骨髄腫瘍量、ベースライン時の髄外病変、複雑核型、高リスクの遺伝子変異、ダウン症候群、フィラデルフィア染色体等の要因に対して部分集団解析を実施した。

解析計画

主要評価項目(すべての製造施設で製造されたキムリアの投与を受けた患者における投与後3ヵ月以内のORR)は、中間解析と主解析の2回の解析を伴う群逐次デザインのもと、全体の有意水準を片側2.5%として仮説検定を行う計画とした(帰無仮説:p≦20%、対立仮説:p>20%)。中間解析時に帰無仮説は棄却され、主要目的を達成した。そのため、本試験の主解析の成績では、推論的解釈を伴う正式な仮説検定は行わず、同じ仮説に基づく名目のp値と正確な両側95%CIを提示した。
主な副次評価項目は、主要目的が達成された場合に階層的検定手順に従って仮説検定を実施する計画とし、次の順序で検定した:1. 米国の製造施設で製造されたキムリアの投与を受けた患者における投与後3ヵ月以内のORR(帰無仮説:p≦20%、対立仮説:p>20%)、2. すべての製造施設で製造されたキムリアの投与を受けた患者における骨髄MRD陰性寛解が得られた患者の割合(帰無仮説:p≦15%、対立仮説:p>15%)、3. 米国の製造施設で製造されたキムリアの投与を受けた患者における骨髄MRD陰性寛解が得られた患者の割合(帰無仮説:p≦15%、対立仮説:p>15%)。中間解析時に階層的検定手順ですべての帰無仮説は棄却され、主な副次目的を達成した。
その他の副次評価項目は、記述的な解析とし、要約統計量を適宜算出した。イベント発現までの期間に関する評価項目はKaplan-Meier法を用いて解析し、Kaplan-Meier曲線、期間の中央値、ある特定の時点でイベントが発現していない確率を適宜提示した。
また、主要評価項目について部分集団解析を実施した。

治療状況・患者背景

治療状況

拡大 治療状況

患者背景

拡大 患者背景

有効性

キムリア投与後3ヵ月以内のORRは81%であり、寛解例全例がMRD陰性の深い寛解を達成しました<主要評価項目><主な副次評価項目>

拡大 キムリア投与後3ヵ月以内のORRは81%であり、寛解例全例がMRD陰性の深い寛解を達成しました<主要評価項目><主な副次評価項目>

初発難治性又は化学療法難治性、同種HSCT治療歴等の要因によらず、いずれの部分集団でも全体の結果と同様に一貫したORRが確認されました<部分集団解析>

拡大 初発難治性又は化学療法難治性、同種HSCT治療歴等の要因によらず、いずれの部分集団でも全体の結果と同様に一貫したORRが確認されました<部分集団解析>

寛解例61例における6ヵ月時点の寛解維持率は80%、12ヵ月時点の寛解維持率は59%であり、寛解期間の中央値は未達でした<その他の副次評価項目>

拡大 寛解例61例における6ヵ月時点の寛解維持率は80%、12ヵ月時点の寛解維持率は59%であり、寛解期間の中央値は未達でした<その他の副次評価項目>

投与例75例における6ヵ月時点の全生存率は90%、12ヵ月時点の全生存率は76%であり、全生存期間の中央値は19.1ヵ月でした<その他の副次評価項目>

拡大 投与例75例における6ヵ月時点の全生存率は90%、12ヵ月時点の全生存率は76%であり、全生存期間の中央値は19.1ヵ月でした<その他の副次評価項目>

安全性

安全性解析対象75例中71例(94.7%)に副作用が認められました。高頻度(30%超)に認められた副作用は、サイトカイン放出症候群(CRS)*58例(77.3%)でした。高頻度(5%超)に認められたグレード4の副作用は、CRS 19例(25.3%)、白血球数減少7例(9.3%)、低血圧及び好中球数減少 各6例(8.0%)、血小板数減少、リンパ球数減少及び血小板減少症 各4例(5.3%)でした。
有害事象は75例全例で認められ、35%超に認められた全グレードの有害事象は、CRS 58例(77%)、発熱30例(40%)、食欲減退29例(39%)、発熱性好中球減少症及び頭痛 各27例(36%)でした。
重篤な有害事象は58例 (77.3%)に認められ、5例以上に認められた重篤な有害事象はCRS 47例(62.7%)、発熱性好中球減少症15例(20.0%)、低血圧8例(10.7%)、発熱7例(9.3%)、急性腎障害、低酸素症及び呼吸不全 各5例(6.7%)でした。 このうち、CRS 47例(62.7%)、発熱性好中球減少症13例 (17.3%)、低血圧8例(10.7%)、急性腎障害4例(5.3%)、 発熱3例(4.0%)、低酸素症2例(2.7%)及び呼吸不全2例 (2.7%)はキムリアとの関連ありと判断されました。
投与後8週以内で特に注意を要する有害事象は75例中67例(89.3%)に認められ、最も多く認められた有害事象はCRSが58例(77.3%)でした。CRSの発現までの期間の中央値は3日であり、CRSの持続期間の中央値は8日でした。CRSに対して実施した、主な抗サイトカイン療法はトシリズマブ(28例)や副腎皮質ステロイド剤(14例)の投与等であり、主な支持療法はICUへの入室(35例、47%)、酸素吸入(33例、44%)や高用量の昇圧剤(19例、25%)の投与等でした。神経系事象の多くは、CRSが発現している間又はCRSから回復した直後に認められました。主な神経系事象は、脳症(11%)、錯乱状態(9%)、せん妄(9%)等でした。

キムリア投与後8週以内で特に注意を要する有害事象

拡大 キムリア投与後8週以内で特に注意を要する有害事象

時期別の有害事象

グレード3及び4の有害事象の多くは、キムリア投与後8週以内に認められ、特にCRSが35例(47%)で最も高頻度に認められました。

発現率5%以上のグレード3及び4の有害事象

拡大 発現率5%以上のグレード3及び4の有害事象

投与後8週以内に試験中止に至った有害事象としてカンジダ感染1例(1.3%)が認められ、キムリアとの関連ありと判断されました。
投与後8週超から1年以内に試験中止に至った有害事象として心不全、心停止及び急性腎障害 各1例(1.3%)が認められ、いずれの事象もキムリアとの関連を否定されました。
キムリア投与後30日以内の死亡は2例(2.7%、死因:疾患進行及び脳出血が各1例)に認められました。投与後30日超の死亡は17例(22.7%)に認められ、死因は疾患進行が12例、感染症が3例(脳炎1例、全身性真菌症1例、細菌性下気道感染1例)、肝胆道系疾患が1例及び不明1例でした。このうち、脳炎はキムリア及びリンパ球除去化学療法のいずれか又は両方との関連ありと判断され、全身性真菌症はキムリアとの関連ありと判断されました。

【効能、効果又は性能】

1. 再発又は難治性のCD19陽性のB細胞性急性リンパ芽球性白血病。ただし、以下のいずれかの場合に限る。
・初発の患者では標準的な化学療法を2回以上施行したが寛解が得られない場合
・再発の患者では化学療法を1回以上施行したが寛解が得られない場合
・同種造血幹細胞移植の適応とならない又は同種造血幹細胞移植後に再発した場合
2. 再発又は難治性のCD19陽性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫。ただし、以下のいずれかの場合であって、自家造血幹細胞移植の適応とならない又は自家造血幹細胞移植後に再発した患者に限る。
・ 初発の患者では化学療法を2回以上、再発の患者では再発後に化学療法を1回以上施行し、化学療法により完全奏効が得られなかった又は完全奏効が得られたが再発した場合
・ 濾胞性リンパ腫が形質転換した患者では通算2回以上の化学療法を施行し、形質転換後には化学療法を1回以上施行したが、形質転換後の化学療法により完全奏効が得られなかった又は完全奏効が得られたが再発した場合

《効能、効果又は性能に関連する使用上の注意》
1. 再発又は難治性のCD19陽性のB細胞性急性リンパ芽球性白血病
(1)25歳以下(投与時)の患者に使用すること。
(2)フローサイトメトリー法又は免疫組織染色法等により検査を行い、CD19抗原が陽性であることが確認された患者に使用すること。
(3) 臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、【臨床成績】の項の内容を熟知し、本品の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。
2. 再発又は難治性のCD19陽性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫
(1)フローサイトメトリー法又は免疫組織染色法等により検査を行い、CD19抗原が陽性であることが確認された患者に使用すること。
(2) 臨床試験に組み入れられた患者の組織型及び前治療歴等について、【臨床成績】の項の内容を熟知し、本品の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。

ALL:
acute lymphoblastic leukemia;急性リンパ芽球性白血病
B-ALL:
acute B cell lymphoblastic leukemia;B細胞性急性リンパ芽球性白血病
CAR:
chimeric antigen receptor;キメラ抗原受容体
CNS:
central nervous system;中枢神経系
CR:
complete remission;完全寛解
CRi:
complete remission with incomplete blood count recovery;血球数回復が不十分な完全寛解
CRS:
cytokine release syndrome;サイトカイン放出症候群
FAS:
full analysis set;最大の解析集団
HSCT:
hematopoietic stem cell transplantation;造血幹細胞移植
IRC:
independent review committee;独立審査委員会
MRD:
minimal residual disease;微小残存病変
ORR:
overall remission rate;全寛解率
TKI:
tyrosine kinase inhibitor;チロシンキナーゼ阻害剤

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